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腺相關(guān)病毒（AAV）因其高安全性、特異性強(qiáng)和基因組整合率低等優(yōu)點(diǎn)，被譽(yù)為基因治療的“黃金載體”。然而，不同AAV血清型在不同物種或小鼠品系中的轉(zhuǎn)導(dǎo)表現(xiàn)卻存在顯著差異。例如，某些在C57BL/6小鼠中表現(xiàn)優(yōu)異的血清型，其在BALB/c小鼠或食蟹猴中可能表現(xiàn)截然不同。這種轉(zhuǎn)導(dǎo)效率差異一直是AAV基因療法臨床前評(píng)估的一個(gè)難題。

新葡萄8883官網(wǎng)AMG在高通量AAV血清型篩選中的應(yīng)用：C57BL/6、BALB/c小鼠及食蟹猴研究

近日，中科院神經(jīng)科學(xué)研究所、復(fù)旦大學(xué)及輝大基因等單位的研究團(tuán)隊(duì)在《Molecular Therapy: Methods & Clinical Development》期刊上發(fā)表了一項(xiàng)系統(tǒng)性研究。研究團(tuán)隊(duì)采用條形碼測(cè)序等方法，對(duì)21種AAV血清型在C57BL/6、BALB/c小鼠和食蟹猴中的跨物種轉(zhuǎn)導(dǎo)譜進(jìn)行比較，發(fā)現(xiàn)AAV4、AAV9、PHPB和CAP-B10等血清型在不同物種和小鼠品系間具有顯著的組織嗜性差異。

研究結(jié)果顯示，AAV4在小鼠和非人靈長(zhǎng)類動(dòng)物中均顯示出肝臟去靶向特性，并且在肺部、腎小球和胰島中具有更高的轉(zhuǎn)導(dǎo)效率。這些發(fā)現(xiàn)為理解AAV嗜性在不同物種間的差異提供了重要見解，同時(shí)也為后續(xù)的動(dòng)物實(shí)驗(yàn)及臨床前研究提供了更精準(zhǔn)的AAV篩選依據(jù)。

條形碼文庫(kù)與實(shí)驗(yàn)方法

本研究構(gòu)建了包含21種不同AAV血清型的條形碼文庫(kù)。通過(guò)靜脈注射該文庫(kù)的混合制劑，分別對(duì)C57BL/6與BALB/c小鼠及食蟹猴進(jìn)行了轉(zhuǎn)導(dǎo)實(shí)驗(yàn)。研究團(tuán)隊(duì)隨后采用qPCR、條形碼測(cè)序及免疫組化等多種方法，在DNA、RNA和蛋白質(zhì)水平上對(duì)各血清型的豐度進(jìn)行檢測(cè)。

小鼠品系間的顯著差異

比較結(jié)果發(fā)現(xiàn)，BALB/c小鼠的AAV RNA表達(dá)普遍低于C57BL/6小鼠，尤其是在腦、脊髓和肺等多個(gè)組織中。此外，AAV9和PHPB在兩種小鼠間的轉(zhuǎn)導(dǎo)效率也展現(xiàn)出較大差異，這對(duì)于鼠類實(shí)驗(yàn)的設(shè)計(jì)具有重要啟示，說(shuō)明小鼠品系的選擇對(duì)于AAV的轉(zhuǎn)導(dǎo)效果至關(guān)重要。

食蟹猴與小鼠的轉(zhuǎn)導(dǎo)差異

在食蟹猴中，大部分器官的AAV RNA表達(dá)均低于C57BL/6小鼠。這可能與靈長(zhǎng)類動(dòng)物更加復(fù)雜的免疫和受體表達(dá)特征有關(guān)。研究中發(fā)現(xiàn)，AAV4、AAV5、PHPB等血清型在小鼠和食蟹猴中表現(xiàn)出截然不同的效果，小鼠中轉(zhuǎn)導(dǎo)效率高，但在猴體內(nèi)則顯著降低。

AAV4的獨(dú)特轉(zhuǎn)導(dǎo)模式

AAV4在本研究中展現(xiàn)出“肝臟去靶向”的獨(dú)特特性。在C57BL/6和BALB/c小鼠及食蟹猴中，AAV4在肝臟的轉(zhuǎn)導(dǎo)率較低，而在肺、胰島和腎小球的轉(zhuǎn)導(dǎo)效率卻較高。這一現(xiàn)象可能與受體差異有關(guān)，未來(lái)的研究可以深入探討AAV4的這一特征，以期為呼吸系統(tǒng)和內(nèi)分泌相關(guān)研究帶來(lái)新的啟示。

不同物種中的AAV篩選策略

根據(jù)本研究結(jié)果，選擇適合不同物種的AAV血清型至關(guān)重要。例如，AAVrh10和AAVrh74適合于肝臟靶向，MyoAAV-2A在心肌和骨骼肌中表現(xiàn)優(yōu)異，而AAV4則在肺、胰腺和腎臟中顯示出明顯優(yōu)勢(shì)。因此，研究團(tuán)隊(duì)建議在選擇AAV血清型時(shí)，應(yīng)綜合考慮實(shí)驗(yàn)對(duì)象及其特性。