硬纖維瘤，亦稱為侵襲性纖維瘤病，是一種局部侵襲性腫瘤，雖然不具備轉(zhuǎn)移能力，但其復(fù)發(fā)率極高，嚴重影響患者的生活質(zhì)量。目前，對于硬纖維瘤的分子機制的研究仍顯不足，這使得患者的治療選擇受到限制。本研究旨在開發(fā)新的硬纖維瘤預(yù)后標志物，并驗證已有相關(guān)標志物，以深入探討硬纖維瘤在基因組、表觀基因組和轉(zhuǎn)錄組層面的分子異質(zhì)性，從而為精準治療提供理論依據(jù)。
在本研究中，我們對20例原發(fā)性硬纖維瘤的31個樣本進行了RNA-seq分析，發(fā)現(xiàn)14個基因在復(fù)發(fā)和未復(fù)發(fā)患者之間呈現(xiàn)差異表達。然而，這些基因在患者組內(nèi)及同一腫瘤的不同區(qū)域表現(xiàn)出高度可變性。我們還驗證了前兩項研究中提到的預(yù)后基因表達特征，結(jié)果顯示不同患者及同一腫瘤內(nèi)的這些基因表達存在顯著異質(zhì)性。例如，在Salas研究中的36個基因特征中，唯有FECH基因在復(fù)發(fā)和未復(fù)發(fā)的腫瘤中呈現(xiàn)顯著差異表達，但與原研究結(jié)果相悖。而Kohsaka研究中的IFI6和LGMN基因在本研究中未表現(xiàn)出與復(fù)發(fā)相關(guān)的差異表達，并且在同一腫瘤內(nèi)也展現(xiàn)出異質(zhì)性。通過免疫組化技術(shù)（IHC），我們在蛋白水平驗證了這些標志物的可變表達，與局部復(fù)發(fā)無明顯關(guān)聯(lián)，進一步確認了基于基因表達特征的預(yù)后分類受腫瘤取樣區(qū)域的影響。
在對患者的基因組系統(tǒng)發(fā)育及多組腫瘤異質(zhì)性進行深入分析時，我們發(fā)現(xiàn)原發(fā)性腫瘤和復(fù)發(fā)性腫瘤之間存在明顯的DNA拷貝數(shù)改變及DNA甲基化、轉(zhuǎn)錄組特征的差異。原發(fā)性腫瘤的某一區(qū)域展示出獨特的轉(zhuǎn)錄組特征，富集與線粒體氧化磷酸化途徑相關(guān)的基因，部分基因的表達與甲基化狀態(tài)呈負相關(guān)關(guān)系。這種高度的分子異質(zhì)性表明，針對于硬纖維瘤的單腫瘤活檢的分子分析可能低估了其分子改變的程度，且分子特征隨腫瘤的發(fā)展而發(fā)生演化，這對藥物研發(fā)和生物標志物的驗證具有重要意義。
總結(jié)而言，本研究首次全面揭示了硬纖維瘤在基因組、表觀基因組及轉(zhuǎn)錄組層面的高度腫瘤內(nèi)和腫瘤間異質(zhì)性，表明未來需在臨床中注重多組學檢測。通過新葡萄8883官網(wǎng)AMG的全面多組學服務(wù)平臺，我們將為硬纖維瘤的臨床治療提供更為精準的數(shù)據(jù)支持，從而提升患者的生活質(zhì)量。
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